Charlie é um solteirão boa vida, compositor de jingles, que tem a maior facilidade de conquistar mulheres e mora em uma bela casa em Malibu com vista para praia. Charlie é um conquistador nato e tem por princípios jamais assumir qualquer compromisso ou relação mais duradoura com as mulheres. É um bebedor, jogador, apostador compulsivo e que vive de ressaca. Sua vida passa a mudar quando Alan, seu irmão mais novo que acaba de se divorciar, passa a morar com ele junto com o sobrinho Jake.

Alan é quiroprático, irmão de Charlie e pai de Jake. Os três são os "dois homens e meio" (Two and a Half Men em inglês) aos quais o título da série alude, sendo Jake, o "meio homem", dada sua idade.

A sua vida muda após o divórcio, quando sua mulher o expulsa de casa. Ele passa a morar com seu irmão em uma casa de praia e desde então vê Jake apenas aos fins de semana. Devido a isso, boa parte dos episódios ocorrem em fins de de semana. Sua relação com Charlie é fraca, pois nunca teve o apoio psicológico do irmão, e nem da mãe em sua juventude, resultando num homem paranóico que ele é hoje. Alan, apesar de ser atrapalhado e não ter sorte em suas relações interpessoais, mostra-se muito responsável, principalmente com Jake como, como por exemplo, incentivando o filho para que vá bem na escola.

O estilo preocupado de Alan se contrapõe à constante irresponsabilidade de seu irmão mais velho, o pianista e compositor Charlie Harper. Charlie é promíscuo e, não raro, abusa do consumo de álcool. O contraste entre ambos é geralmente ressaltado nos episódios e, muitas vezes, os irmãos acabam aprendendo um pouco mais sobre a vida no fim, pela convivência destes estilos de viver completamente opostos.

Jake é filho de Alan Harper e de sua ex-esposa Judith. Vive com a mãe e passa os finais de semana com o pai e o tio em Malibu. Como o tio vive cercado de mulheres e apostas Jake acaba se envolvendo em inúmeras confusões. Igual ao pai e o tio ele teme sua avó Evelyn. Mas já lhe passou a perna uma vez quando a visitou.